С каждым новым днём приближения к 2014 году всё более актуальными для руководителей и собственников фармацевтических предприятий становятся вопросы внедрения на производствах правил GMP. Насколько предприятие готово к прохождению официальных инспекций со стороны государства? Существует ли альтернативный путь проверки степени соответствия? Как подготовить предприятие к официальной инспекции? Если государственные органы не успели создать эффективно функционирующий инспекторат, то каким образом будет выполнена программа внедрения GMP?
Петр Шотурма – эксперт по вопросам надлежащей производственной практики международной группы компаний FAVEA, неоднократно принимавший участие в аудитах и инспекциях фармацевтических предприятий, поделился своим мнением, и ответил на вопросы журнала «Новости GMP».
Петр, как вы считаете, какие изменения может повлечь за собой издание обновленных правил GMP в России?
Сразу же хочу заметить, что правилам GMP, на самом деле, уже 50 лет! Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств утвержденные 10 октября 2013 года Минпромторгом России, являются адаптированным переводом аналогичных правил Европейского союза, а не новыми правиламиGMP. Ни для кого не будет секретом, если я скажу, что степень готовности российской фармацевтической промышленности к переходу на работу по правилам GMP никогда не оценивалась на серьезном уровне, то есть официальные инспекции по установленным процедурам не проводились. Несмотря на частые заявления лидеров тех или иных объединений или руководителей предприятий о соответствии производственных мощностей, реальное положение дел оставляет желать
лучшего. Европейский сертификат GMP для компаний остается мечтой, порой недостижимой. А без эффективного надзора за внедрением правил GMP со стороны государства, хорошие начинания могут просто остаться на бумаге.
Скажите, а каковы ключевые обязательства собственника или руководителя предприятия с точки зрения GMP?
Согласно правилам GMP обязанности владельца лицензии на производство можно вкратце описать тремя составляющими. Первое – это обеспечение соответствия лекарственных средств их назначению (качество, эффективность, безопасность); второе – обеспечение соответствия качества, технологии, методов контроля, субстанций регистрационному досье; третье – исключение риска для пациентов (риск от некачественных, неэффективных, порой опасных лекарств). Если рассматривать принципы управления качеством, то для обеспечения качества требуется система, включающая надлежащую практику производства (GMP), надлежащий контроль качества, управление рисками для качества лекарств и эффективная система корректирующих и предупреждающих действий (САРА). GMP – это только часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция постоянно производится и постоянно контролируется по стандартам качества, соответствующим ее назначению в соответствии с регистрационным досье.
А что значит GMP, с точки зрения государства?
По моему мнению, правила GMP необходимы государству главным образом для того, чтобы снизить риск, присущий любому лекарству, и который не может быть полностью предотвращен путем проведения испытания готовой продукции перед отправкой потребителям. Например, в Европе, чтобы снизить риски для потребителей, в системе качества производителя фармацевтической продукции внедрена роль уполномоченного лица (англ. Qualified Person). Суть этой роли или должности (в Евросоюзе) уходит корнями в историю и базируется на давних методах приготовления лекарств в аптеках, когда фармацевт, приготовивший лекарство, нес ответственность за его качество. Затем практиковалась персональная ответственность отдельных работников (ответственных фармацевтов). В 70-х годах прошлого столетия
в результате объединения такой практики с правилами GMP EU и возникла концепция уполномоченного лица. Принципом работы сотрудника, занимающего эту должность, является то, что лекарства не могут быть реализованы до выдачи подписанного им разрешения. Серия продукции должна быть произведена и пройти контроль качества в соответствии с GMP, регистрационным досье и любыми другими действующими указаниями или распоряжениями.
Расскажите, пожалуйста, подробнее об обязанностях уполномоченных лиц.
Среди обязанностей можно назвать не только выдачу разрешения на реализацию каждой произведенной или проанализированной по контракту серии препарата (включая серии для проведения клинических исследований), но и анализ всех рекламаций, а, при необходимости, организацию отзыва продукции с рынка. Для эффективного выполнения такой работы уполномоченное лицо должно обладать рядом компетенций (образование, опыт, навыки, дополнительные тренинги), включая специализацию по отдельным узким технологиям, стерильному производству, если применимо.
Если обратиться к действующему законодательству, то в России – уполномоченным лицом является работник производителя лекарственных средств, имеющий высшее фармацевтическое, химическое или биологическое образование. Если говорить о производстве лекарственных средств для ветеринарного применения – соответственно работник должен иметь ветеринарное образование. Стаж работы таких специалистов должен быть не менее чем пять лет в области производства и контроля качества лекарственных средств, а также они должны быть аттестованы в порядке, установленном уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Требования основываются на части 7 статьи 45 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. На сегодняшний день Минздравом представлен Проект аттестации уполномоченных лиц.
Что касается компетенций и обязанностей, то российскими правилами GMP они определены. Принципы аттестации также более-менее понятны, но для сохранения принципа независимости уполномоченное лицо не может нести ответственность за недополучение прибыли предприятием, связанное с выдачей/невыдачей разрешения на реализацию; за своевременность закупок сырья и материалов; за организацию сбыта готовой продукции; за маркетинг, производство готовой продукции, выполнение плана производства и плана сбыта; за любую деятельность, если она прямо или косвенно влияет на решение уполномоченного лица или побуждает выдать разрешение на реализацию серии продукции (при несоответствиях).
И каким образом государство будет защищать уполномоченных лиц для соблюдения принципа независимости?
Можно сказать, что в разных странах строгость контроля выполнения требований GMP и степень юридической защищенности уполномоченных лиц разная. Рынки таких стран, где роль уполномоченного лица государством защищена, где существует надзор за производителями и обеспечивается оборот качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств – называют «регулируемыми». Пока сложно сказать, что российский рынок является таковым. И как российские контрольные органы будут оказывать поддержку уполномоченным лицам? – вопрос, который остается открытым.
Я считаю, что уполномоченное лицо – это важнейший элемент системы обеспечения качества. При этом надо отказаться от мнения, что руководитель отдела контроля качества может вместо уполномоченного лица выполнять функцию выдачи разрешения на реализацию продукции, как это было ранее в Советском Союзе.
По какому критерию производится отбор кандидатов на должность инспекторов?
Кандидат в инспекторы должен иметь соответствующую подготовку и квалификацию. Для каждого инспектора важен опыт и знания в области проведения инспекций, необходимые для формулировки профессиональных заключений относительно соответствия инспектируемой стороны правилам GMP и законодательства. Инспектор должен иметь соответствующий уровень знаний и опыта для оценки рисков, обладать знаниями современных технологий, включая компьютеризированные системы и информационные технологии. Если инспектор будет выезжать на проверку зарубежных предприятий, понадобится неплохое знание иностранного языка (особенно, специфической терминологии) – английского, например.
Интересен тот факт, что GMP-инспекторат в Украине создан в 2000 году и на момент его создания включал всего двух сотрудников! На сегодня более десяти только внештатных инспекторов (не являющихся государственными служащими), которые даже немного превалируют по количеству над штатными.
Что вы можете сказать об аудите фармацевтического производства? и, чем он отличается от инспекций? Могут ли инспектора проводить аудит?
Инспекцию часто называют аудитом (по сути это один и тот же процесс). Аудит – выполняется юридическим или физическим лицом и является добровольным. Потребность в аудите возникает от желания руководства, диктуется Заказчиками, может быть вызвана потребностью в реконструкции производственных мощностей, или, что наиболее часто происходит, подготовкой к официальной инспекции. Одно и то же лицо не может быть одновременно и инспектором и частным аудитором из-за возможного конфликта интересов.
Аудит фармацевтического производства проводится для получения независимой объективной оценки его соответствия требованиям GMP. Оценка проводится опытными аудиторами, имеющими опыт работы на сертифицированных производствах и опыт GMP аудита/инспекции.
Сертификация по GMP – что это такое? Кто уполномочен выдавать сертификат, который будет подтверждать соответствие государственным требованиям?
Оценку третьей стороной также называют сертификацией. Предприятие может нанять незаинтересованную третью сторону для проведения оценки соответствия требованиям GMP. Эта третья сторона выдает сертификат соответствия на основании положительного заключения в отчете об аудите. Все наблюдения аудитор должен классифицировать до завершения аудита. В случае наличия критических отклонений от правил GMP заключение аудита положительным считать нельзя.
Критическое отклонение ведет к несоответствию правилам GMP?
Более того, по мнению инспектора или аудитора, оно может нанести вред жизни или здоровью потребителя лекарственных средств. Критическое отклонение, обнаруженное в ходе инспекции/аудита – это такое отклонение, которое с высокой вероятностью свидетельствует, при наличии доказательств, о несоблюдении ключевых принципов GMP. К таким отклонениям инспектора/аудиторы часто еще относят невыполнение регистрационных обязательств в части технологии, качества субстанций, методов контроля.
Если проводится официальная инспекция, то предприятию грозят разные санкции – недопуск на рынок, снятие с регистрации, приостановление реализации отдельных партий. Конечно, решение чиновника зависит от многих факторов и должно быть подкреплено законодательной базой.
Как вы считаете – повлияет ли глобализация торговых отношений на скорость внедрения GMP?
По моему мнению, глобализация приводит к тому, что одна страна получает субстанции, упаковочные материалы, не расфасованную продукцию и готовые лекарства из множества различных стран, где это производится (по полному или частичному циклу). И задача государства заключается в том, чтобы обеспечить надзор за производителями, и, чтобы потребители получали только качественные товары, – лекарства также, по сути, являются товаром, но особенным.
Надзорные функции государства регламентируются лекарственной политикой и выходящими из нее законодательными актами. Так, по приблизительной оценке Росздравнадзора, доля фармацевтического сырья иностранного происхождения составляет около 88%, по оценкам независимых экспертов – не менее 95%. Подавляющее большинство фармацевтических субстанций производится в Китае, значительная часть – в Индии, некоторые – в Европе и других регионах мира!
Цель государства – обеспечение присутствия на рынке только качественных лекарств. При этом необходимо охватить надзорными функциями 100% предприятий-производителей не расфасованной продукции и ГЛС, и – еще есть субстанции! Цель эта амбициозная, а задачи зачастую бывают непосильными для государственного органа в области регулирования обращения лекарств на рынке. Очевидно, необходимы межгосударственные соглашения.
Существует ряд схем взаимного признания. Например, Россия, Казахстан и Беларусь, в рамках таможенного союза, делают попытки ввести Единые правила инспектирования, взаимное признание результатов инспекций, единую процедуру регистрации и допуска ЛС на рынок. Схемы сотрудничества могут быть в виде межгосударственных договоров, типовых договоров о взаимном признании (Mutual Recognition Agreements), взаимном признании в рамках специально созданных схем сотрудничества и взаимном признании в рамках торговых соглашений.
Можете вы назвать примеры подобных схем сотрудничества. Какая схема может быть наиболее интересна для России?
Предполагается, что сначала государство должно выстроить эффективную систему внутри, а потом присоединяться к другим схемам для признания. Еще можно признавать сертификаты «регулируемых» рынков. Например, Евросоюза, участников схемы PIC/S. Помимо этого существуют такие варианты как: Система сертификации качества фармацевтических продуктов для международной торговли ВОЗ (CoPP); Преквалификация ВОЗ субстанций и ГЛС (WHO Prequalifi cation) – проводится под эгидой ВОЗ в сотрудничестве с ООН UNICEF. EDQM Сертификация субстанций на соответствие Европейской Фармакопее (CEP – сертификация) – проводится European Directorate for the Quality of Medicines; Межгосударственные договора (внутри ЕС, между США и ЕС, ЕС и Швейцарией) подразделяются по принципу взаимного признания и по принципу одностороннего признания; Схема сотрудничества фармацевтических инспекций (PIC/S). Предполагается также внутри Таможенного союза России, Казахстана и Беларуси принять Единые правила GMP, Процедуру взаимного признания, Единые правила инспектирования, Единый формат инспекционного отчета. Другой вопрос, который возникает – будут ли результаты инспектирования признаны другими странами и схемами сотрудничества? Поживем – увидим!
Может ли Россия присоединиться к международной схеме PIC/S? Кстати, какие основные требования к регуляторному органу для присоединения к PIC/S?
Для вступления в PIC/S необходимо выполнить ряд очень важных условий. Законодательство России в сфере обращения лекарств должно быть сопоставимо с действующими принципами, заявляемыми государствами членами PIC/S. Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств должны быть эквивалентны или сопоставимы с правилами GMP PIC/S (GMP EU). Инспекционная система так же должна быть сопоставима со стандартами PIC/S. Действующий GMP-инспекторат с функционирующей системой качества должен отвечать принципам PIC/S, а в составе инспектората должны находиться компетентные инспектора. В конечном итоге, все упирается в человеческие компетентные ресурсы для выполнения вышеперечисленных условий.
Одной из важных задач для государства является также защита рынка от некачественных лекарств зарубежного производства. И в этом схемы признания помогают регуляторному органу оптимизировать ресурсы на зарубежные инспекции. Потребитель ожидает качественные, эффективные и безопасные лекарства, а страна происхождения это всего лишь второстепенный фактор для потребителя или врача, назначающего лекарства пациентам.
И все же, как можно ответить на вопрос – А те лекарства, которые нам выдают в больнице, или, которые мы покупаем в аптеке – качественные или нет?
Это закономерный вопрос рядового потребителя лекарств, которыми мы все время от времени являемся. На мой взгляд, ожидаемый ответ государства таков, что «Необходимо оценить уровень соответствия GMP предприятия-производителя. Провести инспекцию или довериться результатам инспекции партнеров из другой страны. По итогам инспекции будет составлен отчет, в котором будет отображен уровень соответствия правилам GMP. При возникновении критических несоответствий к данному предприятию будут применены санкции вплоть до недопущения на рынок при новой регистрации или остановки реализации серий на рынке, если лекарства уже зарегистрированы».
И последний вопрос. В настоящее время вы также являетесь аудитором?
Да. И в данном направлении департамент обучения и валидации компании FAVEA предлагает услугу аудита фармацевтических предприятий. Гарантией качества услуг по аудиту является сотрудничество компании только с компетентными аудиторами из стран ЕС и входящих в схему PIC/S, имеющими достаточный опыт работы на производстве и опыт аудита/инспекции.
Спасибо большое! Что хотите пожелать участникам российского фармрынка?
Хочу пожелать, чтобы эпоха серьезных перемен в фармацевтической отрасли быстрее была реализована, во благо потребителей!
Комментарии специалистов фармацевтической отрасли к данному материалу:
Иван Глушков, заместитель ген.директора STADA CIS, участник постоянно действующей рабочей группы по GMP Минпромторга РФ
Необходимо отметить целесообразность подтверждения соответствия требованиям GMP всех тех производственных площадок, на которых изготавливаются лекарственные средства, импортируемые в Российскую Федерацию. При очевидной трудоемкости решения этой задачи (таких производственных площадок тысячи) у нас есть, в достаточной степени, положительный пример Украины, которая смогла решить ее за весьма ограниченные сроки.
Наталия Габитова, директор по качеству, ООО «Полисинтез», Россия, Белгород
Попытки внедрения правил GMP начавшиеся с документа Советского Союза РД 64-125-91 «Правила организации производства и контроля качествалекарственных средств (GMP)» (можно, конечно, попробовать вспомнить и совсем давнюю историю РТМ 64–7–81–74 «Основные требования к организации производства и контролю качества готовых лекарственных средств», но не хотелось бы так углубляться) наконец увенчались успехом. Радостно осознавать, что долгий путь протяженностью в 22 года завершился, и мы получили законодательно определенное руководство к действию. Конечно, хотелось большего: и более полного использования опыта стран уже прошедших данный путь, и вступления России в PIC/S